Oral

[O1-D-PM1-01] Cancer growth regulated by the citric acid cycle-related antioxidant

〇Ayaka Saeki¹, Yoshikazu Hayashi^1,2,3, Syohei Yoshimoto^3,4, Yuji Hatakeyama², Masato Hirata³, Eijiro Jimi¹, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi¹ (1. OBT Res Ctr, Kyushu Univ Grad Sch Dent, 2. Div Funct Struct, Fukuoka Dent Coll, 3. Oral Med Res Ctr, Fukuoka Dent Coll, 4. Div Pathol Struct, Fukuoka Dent Coll)

Keywords:クエン酸回路、抗酸化システム、グルタチオン

クエン酸回路が発見された当初より、cis-アコニット酸脱炭酸酵素（ACOD1）を介してイタコン酸（IA）が産生されるクエン酸回路の側副路が認識されていたが、これまでに、この側副路、および ACOD1 や IA の生理的機能についての詳細は不明である。

近年、骨髄球系細胞由来 IA による急性炎症制御機構の存在が示唆されているが、慢性炎症、ならびに、がんの病態における IA の意義については未解明である。そこで、本研究では、がん細胞に対する外来性 IA の直接的作用について、マウスメラノーマ細胞株（B16）を用いて解析を行った。

In vitro にて、B16 細胞株に細胞膜透過型 IA である 4-オクチルイタコン酸（OI）を添加したところ、濃度依存的な細胞増殖抑制作用が観察された。そこで、OI による増殖抑制機序を調べるため、RNA-seq と RT-qPCR による発現解析を行ったところ、OI 添加によって、顕著なグルタチオン代謝関連遺伝子群の発現変動が認められた。その後の解析から、細胞内IA 濃度上昇によるグルタチオン濃度の低下、活性酸素種（ROS）の産生亢進、β-ガラクトシダーゼの発現亢進などの生理活性変動が認められた。さらに、in vivo においても、B16 担がんマウスに対する OI による顕著な腫瘍増殖抑制効果が認められ、その分子メカニズムとして、グルタチオン代謝異常の存在が示唆された。

以上の結果から、がん細胞内に導入した IA が、グルタチオンの枯渇を通じて抗酸化システムを破綻させ、強力な細胞増殖抑制作用を発揮することが示唆された。