JCAA選考発表

[JCAA-4] ホスホジエステラーゼIII阻害薬はcAMP-PKA経路を介した抗炎症作用によりアンジオテンシンIIによる腹部大動脈瘤形成を抑制する

^〇梅林亮子, 内田治仁, 垣尾勇樹, 和田淳, 槇野博史 (岡山大学 大学院 医歯薬学総合研究科 腎・免疫・内分泌代謝内科学)

Keywords:Phosphodiesterase, Abdominal aortic anuerysms

【背景】アンジオテンシンII(AngII)の持続投与よる腹部大動脈瘤(AAA)形成の過程には，大動脈壁の炎症が重要であることが報告されている。今回我々は，ホスホジエステラーゼIII阻害薬(PDEI)であるシロスタゾールがAngIIによるAAA形成に及ぼす影響を検討した。【方法と結果】8-12週齢のオスのapoE欠損マウスに普通餌または0.1％PDEI混餌を与え，AngII(1000 ng/kg/min)を4週間持続投与しAAAの評価を行った。PDEIによって体重，血圧，脈拍，脂質への影響は認めなかったが，大動脈径の拡大(1.94 ± 0.16 mm vs 1.53 ± 0.17 mm)，AAAの発生率(79 ％ vs 43 ％)は有意に抑制された。組織においてはAngIIによる血管壁へのマクロファージの浸潤はPDEI投与群で抑制され，また大動脈のMMPの活性化も同様にPDEI投与群で抑制された。さらに，AngIIによる大動脈でのCcl2，IL-1b，Cox2，Spp1の遺伝子発現の上昇もPDEI投与により抑制された。次に，免疫組織学的検討により，ホスホジエステラーゼIIIは主に血管内膜に発現していることが確認された。そこで，血管内皮細胞におけるPDEIの作用機序の検討のためにapoE欠損マウスから血管内皮細胞を単離培養した。この培養血管内皮細胞においてPDEIは，TNF-α刺激によるCcl2，Icam-1の発現増加を濃度依存性に抑制し，Forskolinでも同様にこれらの遺伝子発現量の増加が抑制された。一方でこのPDEIによるCcl2，Icam-1の発現増加の抑制効果はPKA阻害薬H-89の共添加により無効化された。【結論】以上より，ホスホジエステラーゼIII阻害薬はcAMP-PKAを介した抗炎症作用により，腹部大動脈瘤形成を抑制することが示唆された。