[W10] Workshop 10
Selected from Oral Session 5: Antimicrobials and Drug resistance

[W10-8/ODP-201] A novel antibiotic Lysocin E exhibits high therapeutic efficacy through host-microbe interaction

Hiroshi Hamamoto¹, Suresh Panthee², Atmika Paudel³, Atsushi Miyashita¹, Kazuhisa Sekimizu^2,4 (¹Teikyo Univ. Instit. of Med. Mycol., ²Drug Discoveries by Silkworm Models, Fac., Pharma-Sci., Teikyo Univ., ³Int. Instit. Zoono. Cont., Hokkaido Univ., ⁴Genome Pharm., Sci., Inst.)

臨床において多剤耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）をはじめとする多剤耐性菌の蔓延により多数の患者が亡くなっているにも関わらず，抗生物質の開発は近年停滞している．我々は，黄色ブドウ球菌感染症に対して治療有効な新規抗生物質ライソシンEを同定し報告している (Hamamoto et al., Nat. Chem. Biol., 2015)．ライソシンEは，試験管内での抗菌活性はそれほど高くないにも関わらず，低用量で優れた治療効果を示すが，その理由は不明であった．我々はライソシンEがウシ血清の添加により抗菌活性が60倍以上上昇することを見出した．その血清中のライソシンEの抗菌活性を上昇させる因子としてアポリポプロテインA-I（ApoA-I）を同定した．ヒト及びマウスのリコンビナントApoA-IもライソシンEの抗菌活性を上昇させたことから，幅広い動物種において共通して見られる現象であると考えられる．ApoA-I遺伝子破壊マウスを用いた解析から，ApoA-IがライソシンEの治療効果の発揮に寄与することを明らかにした．さらに，我々はその作用機序の詳細について解析した結果，ApoA-Iと黄色ブドウ球菌の細胞壁の合成に必要な中間体であるlipid IIとの相互作用により，ライソシンEの抗菌活性に関わる作用が上昇することを見出した (Hamamoto et al., Nat. Commun., 2021)．従って，ライソシンEは宿主因子と微生物因子の相互作用を巧みに利用することにより，宿主環境下で高い作用を発揮し，極めて低用量で治療効果を示すと考えられる．これらの結果から，ライソシンEは他の抗生物質にはないユニークな作用機序を有する，多剤耐性菌に対する治療薬としての応用が期待できる．