医科歯科連携シンポジウム1 血管障害／非アルコール性脂肪性肝炎

[CS1-3] Porphyromonas gingivalisの歯性感染は非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病態を増悪する

宮内 睦美 (広島大学大学院医歯薬保健学研究科 口腔顎顔面病理病態学講座)

研修コード：2504

略歴
1983年3月 広島大学歯学部卒業
1983年6月 広島大学病院 医員
1984年8月 広島大学歯学部 助手
1995年6月 博士（歯学）広島大学
2001年8月 広島大学歯学部 助教授
2002年4月 広島大学大学院医歯薬学総合研究科 准教授
2012年4月 広島大学大学院医歯薬保健学研究科 准教授

食生活の欧米化に伴い肥満人口が増加している。肥満の肝臓での表現型は脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis: NASH）である。NASHは進行性病変で，その10-25%は肝硬変，肝癌などの死の危険性を伴う疾患へと進展するため，適切な診断と早期治療介入が必要である。一方，歯周病原細菌 Porphyromonas gingivalis (P.g.)は動脈硬化巣などで検出され，全身の健康状態に悪影響を及ぼす。近年，NASHの進展に腸内細菌が関わることが報告されたが， P.g.歯性感染の関与は不明な点が多い。本発表では P.g.歯性感染がNASHの病態進行に及ぼす悪影響について供覧するとともに， P.g.を標的とした検査の有用性について述べる。
Ⅰ．P.g.歯性感染とNASHの病態進行に関する実験病理学的検討
1）歯周病原細菌の歯性感染は肝臓の炎症や線維化を促進する。
高脂肪食（HFD）NASHモデルマウスの歯髄から P.g.を感染させ，6週後の肝臓での変化を調べた。 P.g.(+)群では歯根肉芽腫が形成され，病巣内に P.g.が検出された。HFD- P.g.(-)の肝臓では脂肪化と軽度の炎症がみられた。これらの変化は，HFD- P.g.(+)でより顕著となり，小肝硬変様領域も出現した。 P.g.は肝細胞やKupffer細胞内に検出された。
2）P.g.感染は肝臓でのサイトカイン産生を促進する。
ヒト肝細胞株をパルミチン酸で処理し，脂肪化肝細胞とした。脂肪化肝細胞ではTLR2（ P.g.-LPS受容体）発現が上昇し， P.g.-LPS刺激によるサイトカインやインフラマゾームの発現が著しく増加し， P.g.-LPSに対する感受性が亢進した。
3）歯科治療はNASHの炎症や線維化の状態を改善する。
P.g.歯性感染6週後にアジスロマイシン歯髄投与により P.g.感染を除去し，3週後の肝臓の変化を調べた。興味深いことに，歯科治療により肝臓の炎症や線維化の程度が改善した。
Ⅱ．NASH患者におけるP.g.を標的とした検査
1）P.g.血清抗体価陽性例は，線維化進行例が多い。
広島大学病院で脂肪肝/NASHと診断された患者200例の P.g.FimAタイプの血清抗体価と臨床病理学的所見の関係を調べた。脂肪肝/NASH患者では P.g.FimA type4抗体陽性例が多く， P.g.FimA type4抗体陽性例には線維化進行症例が多くみられた。
2）肝生検組織でP.g.が検出された症例は，線維化進行例が多い。
脂肪肝/NASH患者300例の肝生検組織での P.g.の免疫局在を調べ，臨床病理学的所見との関連を調べた。NASH患者（30%）の肝臓で P.g.が検出され， P.g.検出例は線維化スコアや血中の肝線維化マーカーが高値であった。
以上の結果より，歯性感染病巣から侵入した P.g.および P.g.-LPSは肝臓に到達し，NASHの病態を増悪させることから，歯科治療はNASH患者の治療戦略の1つとなる可能性が示唆された。