The 142nd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Nagoya)

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(B) Pharmaceutical Physics

[26PO1-pm1] Physical Chemistry-1/Biophysics-1/Informatics, in silico chemistry (computational chemistry)-1

Sat. Mar 26, 2022 1:30 PM - 3:10 PM [Room PO1] Event Hall (Bldg. 1: 1F)

1:30 PM - 3:10 PM

[26PO1-pm1-41] In silico analysis of synthetic mid-sized molecule inhibiting protein-protein interaction involved in COVID-19 infection

○Tomoki Yonezawa1, Yugo Shimizu1, Kazuyoshi Ikeda1,2, Yuichiro Yamamoto3, Koji Noguchi3, Shota Sakai4, Masayoshi Fukasawa4, Mariko Yokogawa1, Masanori Osawa1 (1. Fac. Pharm., Keio Univ., 2. RIKEN, 3. Fac. Pharm. Sci., TUS, 4. Dept. Biochem. Cell Biol., NIID)

COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2ウイルスは、表面のspikeタンパク質がヒト細胞上のアンジオテンシン変換酵素2(hACE2)に結合することでヒトの細胞内へ侵入する。したがって、spikeタンパク質とhACE2とのタンパク質間相互作用(PPI)の阻害は有効な創薬標的となる。しかし、PPIはその界面の広さから従来の低分子では十分な阻害作用を得難く、分子量500を超える中分子がPPI阻害剤候補として期待されており、我々はこれまでにPPI阻害を標的とした独自の合成中分子化合物ライブラリーを構築してきた。そこで本研究では、in silico技術を用いてspikeタンパク質とhACE2とのPPIを阻害する中分子を発見し、構造最適化を行うことにより、COVID-19治療薬の創製を目指す。
今回、我々独自の中分子ライブラリーに収載されている化合物を対象に、シュードウィルスおよび生ウイルスを用いた感染阻害活性を調べたところ、5化合物で感染阻害が確認された。これらの化合物は、互いの2Dでの構造類似性は低く、1次スクリーニングに用いた化合物全体とも2D記述子の分布に差が見られなかったため、ヒット化合物に共通する2D構造の特徴は抽出できなかった。一方で、3Dファーマコフォアに基づく構造類似性を解析する方法を構築し、5化合物間で比較したところ、3化合物で類似性の高いコンフォメーションを見出した。そこで、ヒット化合物と各種ライブラリー収載化合物群との間で3Dファーマコフォアの比較を行ったところ、今回のヒット化合物は既知の開発化合物とは類似性が低く、新規性・独自性の高いものであった。以上の結果より、PPI阻害化合物は2D構造よりも、PPI界面の模倣等といった3D構造の特徴が重要であることが示唆された。今回得られたヒット化合物と類似の3Dファーマコフォアをもつ化合物を探索することにより、さらに高い感染阻害活性をもつ構造新規性の高い中分子が見いだされることが期待できる。