[WS3] PSSJ Archives WS: Novel NMR techniques for diversified protein analysis

[WS3-01] Dynamic structure-guided drug development for multiple pharmacological modalities by solution NMR spectroscopy

^○Koh Takeuchi (Cell Mol BIotech, AIST)

創薬における標的の枯渇とリード創生の困難さは、抗体などの高分子バイオ医薬、中分子医薬など、新たな創薬モダリティへの展開を促してきた。溶液NMR法は、処方条件を含む生理的な水溶液中で、多様な測定を行うことで、これら新たな創薬モダリティの評価や高機能化において、今後、重要な役割を果たすと考えられる。NMR法は、Ｘ線結晶構造解析やクライオ電顕など他の構造解析手法と異なり、標的タンパク質やその複合体が、過渡的に形成する準安定的な構造を定量的に捉えることが可能である。この特徴を生かすことで、我々は、創薬標的タンパク質に潜在的かつ動的に存在するドラッガブルな構造を捉えるとともに、NMR情報に基づき、そのような構造を安定化する変異体を確立することで、スクリーニングを効率化する手法を構築した。また、重水素化をすることが出来ない抗体などを含む高分子量タンパク質に最適化した¹⁵N直接検出CRINEPT法を開発し、実際に臨床で用いられている抗体のアナログに対して、製剤溶液・保存温度における測定に成功している。本発表においては、様々なモダリティへの展開を見せる創薬におけるNMR法の動的構造解析の適用を行った我々の研究を紹介する。