一般口演　腫瘍

[O1-D-PM1-01] イタコン酸によるがん細胞抗酸化システムの制御

〇佐伯 彩華¹、林 慶和^1,2,3、吉本 尚平^3,4、畠山 雄次²、平田 雅人³、自見 英治郎¹、安河内（川久保） 友世¹ (1. 九大　院歯　OBT研究セ、2. 福歯大　機能構造、3. 福歯大　口腔医学研究セ、4. 福歯大　病態構造)

キーワード：クエン酸回路、抗酸化システム、グルタチオン

クエン酸回路が発見された当初より、cis-アコニット酸脱炭酸酵素（ACOD1）を介してイタコン酸（IA）が産生されるクエン酸回路の側副路が認識されていたが、これまでに、この側副路、および ACOD1 や IA の生理的機能についての詳細は不明である。

近年、骨髄球系細胞由来 IA による急性炎症制御機構の存在が示唆されているが、慢性炎症、ならびに、がんの病態における IA の意義については未解明である。そこで、本研究では、がん細胞に対する外来性 IA の直接的作用について、マウスメラノーマ細胞株（B16）を用いて解析を行った。

In vitro にて、B16 細胞株に細胞膜透過型 IA である 4-オクチルイタコン酸（OI）を添加したところ、濃度依存的な細胞増殖抑制作用が観察された。そこで、OI による増殖抑制機序を調べるため、RNA-seq と RT-qPCR による発現解析を行ったところ、OI 添加によって、顕著なグルタチオン代謝関連遺伝子群の発現変動が認められた。その後の解析から、細胞内IA 濃度上昇によるグルタチオン濃度の低下、活性酸素種（ROS）の産生亢進、β-ガラクトシダーゼの発現亢進などの生理活性変動が認められた。さらに、in vivo においても、B16 担がんマウスに対する OI による顕著な腫瘍増殖抑制効果が認められ、その分子メカニズムとして、グルタチオン代謝異常の存在が示唆された。

以上の結果から、がん細胞内に導入した IA が、グルタチオンの枯渇を通じて抗酸化システムを破綻させ、強力な細胞増殖抑制作用を発揮することが示唆された。