[S7-1] Mechanism elucidation and targeting drug resistance governed by bacterial supersulfide
βラクタム抗菌剤は，細菌の細胞壁合成を阻害する抗菌剤で，優れた有効性や副作用の少なさを特徴としている．なかでもカルバペネムと呼ばれるβラクタム抗菌剤は，従来のβラクタム抗菌剤が効かなくなった耐性菌に対する「最後の砦」とされている．これまでの研究から，細菌の硫黄代謝過程で生じる硫化水素が，細菌の薬剤耐性に寄与することが報告されていたが，その詳細なメカニズムは分かっていなかった．今回，システインのチオール基に硫化水素が結合して生成したシステインパースルフィド（その反応性の高さから超硫黄分子と呼ばれる）がカルバペネムを含むβラクタム抗菌剤を強力に分解・不活性化することを発見した．構造解析の結果，分解された薬剤は，βラクタム環が開環し硫黄が付加した，カルボチオ酸という新規化合物であることが分かった．このカルボチオ酸に対する高感度分析法を開発し，その生成動態を解析した結果，βラクタム抗菌剤は，細菌に取り込まれた後，菌体内の超硫黄分子によりカルボチオ酸へと分解され，さらにそれが菌体外に排出されていることを発見した．今後，菌体外に排出されたカルボチオ酸を指標（バイオマーカー）とすることで，細菌の超硫黄分子産生を阻害する化合物のスクリーニングを計画している．このような化合物は，超硫黄分子に依存したβラクタム抗菌剤の自然耐性を弱める効果（アジュバント効果）を有することが考えられ，その結果，より低濃度のβラクタム抗菌剤での治療が可能になり，新たな耐性菌の出現が抑えられると期待される．本シンポジウムでは，細菌に固有のシステイン生合成経路を標的とした阻害剤の探索についても議論する．