[S7-2] Energy metabolism and stress response by NRF2-dependent sulfur metabolism
KEAP1-NRF2制御系は，生体における酸化ストレス応答において中心的な役割を果たしている．KEAP1は硫黄原子の反応性を利用したレドックスセンサーであり，NRF2は硫黄原子の反応を制御する酵素群のマスター転写因子である．このように，KEAP1-NRF2制御系は硫黄を利用した生体防御系である．NRF2の活性化は生体の抗酸化機能を強化することで，加齢関連疾患の予防や改善に有効である．さらに，NRF2には，ミトコンドリア機能の促進作用があることも観察されていたが，その詳細なメカニズムについては不明であった．最近我々は，その一つのメカニズムとして，NRF2によるミトコンドリアの超硫黄代謝の促進が重要であることを見出した．NRF2はシスチントランスポーター遺伝子を活性化し，細胞外からのシスチンの取り込みを促進するとともに，ミトコンドリアの硫化水素酸化酵素としてしられるSQOR遺伝子を活性化することがわかった．ミトコンドリアで産生される超硫黄分子は，SQOR，ETHE1，SUOXが形成する硫黄酸化系により代謝されるが，その過程が電子伝達系と共役することで，電子伝達系からリークする電子の回収システムを形成し，エネルギー代謝の効率化がもたらされていることが明らかになってきた．以上より，NRF2による硫黄代謝制御は，生体防御機構に加えて，ミトコンドリアのエネルギー代謝にも貢献していると考えられる．