[LS6] 教育セミナー（ランチョン）6

[LS6-2] 敗血症性DICに対するrTMの有効性と持続的腎代替療法施行中の投与法

渡邉 栄三^1,2 (1.東千葉メディカルセンター 救急科・集中治療部, 2.千葉大学大学院医学研究院 総合医科学講座)

本邦では，敗血症性DIC に対する抗凝固療法を行う施設は欧米と比較して多くみられる．なかでも，2008 年に上市されたリコンビナント・トロンボモジュリン（rTM）製剤は，敗血症性DICに対して広く使用されている抗凝固薬の一つである．しかしながら，現時点でrTMに関するエビデンスは十分とはいえず，その有用性についての結論は出ていない．そんな中，多国籍間第3 相試験が現在終了しており，その大規模RCTの結果が明らかにされようとしている．そして最近の多施設共同後ろ向き研究では，rTM投与による生存率改善効果を示す報告も蓄積されてきている．
一方，本邦でrTMの使用が拡大されてきているにも拘らず，敗血症性DICにしばしば導入される持続的血液濾過透析 (CHDF) 施行中のrTMの薬物動態や，その投与量についてはほとんど検討されていなかった．そしてrTMは腎排泄であるため，腎機能障害を有するDIC患者に対しては，投与量を約1/3に減量して処方するよう推奨されている．そこで我々は，CHDFを導入した敗血症性DIC患者に対して，rTMを低用量 (0.02mg/kg) と通常用量 (0.06mg/kg) で無作為に振り分けて投与し，同薬物動態や臨床効果を比較検討した．その結果，CHDFヘモフィルター膜（PMMA膜素材）前後でrTM血中濃度の減少は認められず，rTMの半減期，クリアランス，分布容積は両群で有意差はなかった．一方，rTMの最高血中濃度と血中濃度曲線下面積は約2.5倍通常用量群の方が高く，投与量に応じた血中濃度が確認された．また，投与期間中，有効血中濃度とされる500 ng/mL以上であった時間は，通常用量群で有意に長かった．結果的に，両群でrTMに蓄積性を認めず，転帰，出血性有害事象，DIC離脱率，rTM投与前後での各種血液検査データの変化量等にも差異はなかった．さらに，ほぼ同時期に行われた多施設共同前向き研究では，急性期DIC診断基準に基づくDIC患者のrTM血漿中濃度は，低用量群と通常用量群において，腎機能による違いは大きくなく，透析患者への減量も必須ではないと結論づけられている．
以上より，敗血症性DICに対しても，CHDF施行中のrTM投与量を一律に減量する必要はないと考えられる．しかしながら，敗血症に対するDIC治療は国際的には未だコンセンサスが得られていない現状である．さらに，一部のTHBD (トロンボモデュリン遺伝子) 多型のゲノタイプ別にTHBD発現の差異が認められており，敗血症転帰に影響を及ぼしていることが示唆されている．したがって，rTMの投与量に関しては，今後もより詳細な検討が必要であり，その投与量や適応症例の設定などを中心としたPrecision Medicineが敗血症救命率改善に繋がる可能性がある．