シンポジウム3(I-SY3)
ゲノム情報が導く表現型推定と予後リスク層別化への応用

[I-SY3-4] トリオ全エクソン解析によるHeterotaxyの遺伝学的基盤の考察

^○小川 陽介^1,2,3, 土居 秀基³, 高見澤 幸一³, 水野 雄太³, 野木森 宜嗣³, 白神 一博³, 益田 瞳³, 松井 彦郎³, 岡田 随象², 犬塚 亮³ (1.東京大学大学院医学系研究科 小児科学, 2.東京大学大学院医学系研究科 遺伝情報学, 3.東京大学医学部附属病院 小児科)

キーワード：Heterotaxy, 全エクソン解析, 原発性線毛機能不全症

【背景】Heterotaxy（HTX）は発生段階での左右軸決定の異常によって生じ、原発性線毛機能不全症（PCD）に代表される線毛異常との関連が知られている。しかし、HTXのうち難治性副鼻腔炎・中耳炎・慢性咳嗽などのPCD症状を呈するものは一部に過ぎず、多くが病因不明である。【方法】当院で2012年～2017年に診療したHTX症例とその両親のトリオに対して全エクソン解析を行った。候補バリアントは、(1)バリアント頻度＜0.001（常染色体潜性遺伝(AR)では＜0.01）、(2)CADD＞20、(3)ClinVarでBenign/Likely benignでない、をすべて満たすものとし、既報や遺伝形式と合わせて病原性を判断した。【結果】対象は18例で、右側相同12例（無脾症10例）、左側相同6例（全例多脾症）、全例が複雑心奇形を伴い、16例がFontan手術、2例が心内修復術を受けた。PCD症状は2例に認めた。候補バリアントのうちHTXの既報遺伝子に注目すると、1例に左右非対称性を誘導するNodalのヘテロ変異、別の1例（PCD症状あり）に運動線毛の構成要素でPCDの原因遺伝子でもあるDNAH5の複合ヘテロ変異を認めた。また、全例が孤発例であることからARもしくはde novo変異（DNV）に絞ると、35のバリアント（AR 19、DNV 16）が抽出され、とくに一次線毛形成に関わる遺伝子（SYNE2、PTCH1）にAR形式の変異を認めた。【考察】HTX既報遺伝子のバリアント同定率は11%（2/18例）で既報と同程度であった。HTXの原因遺伝子には、(1)左右軸決定に直接関わる因子のほか、(2)運動線毛異常であるPCDに加え、(3)一次（非運動）線毛異常（ciliopathy）ともオーバーラップがあることが窺えた。一方、半数以上が病因不明で、多因子遺伝や非遺伝要因の関与も示唆される。