[II-OR19-01] The pathophysiological role of Hedgehog signaling for the development of hypoxia induced pulmonary hypertension
Keywords:肺高血圧症, 基礎研究, ヘッジホッグ
【背景】ヘッジホッグ（HH）シグナル伝達経路は、胚発生や臓器の恒常性維持に重要な役割を果たしている。HHシグナル伝達経路の異常は様々な悪性腫瘍と関連しており、新たな治療標的となり得ることが報告されている。また、異常なHHシグナル伝達が、気管支喘息、肺線維症、肺がんなどの肺疾患と関連していることも報告されている。一方で肺高血圧症におけるHHシグナル伝達経路の病態生理学的役割はまだ不明である。【方法】6週齢のC57BL/6J雄性マウスを低酸素環境(FiO2 10%)で3週間飼育し、肺高血圧を誘導した。低酸素暴露1週間後から、これらのマウスに特異的HHシグナル阻害剤であるシクロパミン50mg/kg（H＋C群、n＝12）、または溶媒のみ（H群、n＝12）を14日間連日皮下投与した。また、室内気(FiO2 21%)で飼育した無処置のマウス（N群、n=8）をコントロール群として使用した。またヒト肺動脈平滑筋細胞(HPASMC)を培養し、線維芽細胞増殖因子2(FGF2)または低酸素暴露で増殖刺激をした後、シクロパミンを投与し、細胞増殖アッセイで増殖能を評価した。【結果】H+C群では、H群と比べて右室収縮期圧が有意に低下した(H + C : 31mmHg* vs H: 38mmHg*, *p＜0.01)。またFluton Indexによる右室肥大も有意に改善した(H + C : 0.26* vs H : 0.37*, *p＜0.01)。組織学的には、H+C群の肺小動脈の筋性化がH群と比べて有意に減少した。また、シクロパミンはFGF2や低酸素暴露刺激によるHPASMCの細胞増殖を有意に抑制した。【結論】HHシグナルの阻害が低酸素誘導性肺高血圧症の進展を抑制する効果を有することが示唆される。HHシグナルは肺高血圧症の重要な治療標的となる可能性がある。