The 142nd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Nagoya)

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Poster Presentation

(E) Pharmaceutical Health Care and Sciences

[27PO5-am2] Drug interaction

Sun. Mar 27, 2022 10:50 AM - 12:30 PM [Room PO5] Bldgs. 2&3, 3F Passage (Bldgs. 2&3: 3F)

10:50 AM - 12:30 PM

[27PO5-am2-08S] Necessity of bioavailability in PBPK model analysis: analysis of the interaction between metoprolol and quinidine

○Chiaki Sugawara1, Maho Ishimoto1, Yoshiaki Yamagishi1,2, Toshiyuki Kudo1,2, Kiyomi Ito1,2 (1. Fac. Pharm., Musashino Univ., 2. Res. Inst. Pharm. Sci., Musashino Univ.)

【目的】
当研究室ではこれまでに、経口薬開発時に静脈内投与試験が行われずバイオアベイラビリティ (F) が不明な場合を想定し、主にCYP3A4での代謝により消失するフルニトラゼパムについて、代謝阻害薬併用時の相互作用の予測性を生理学的薬物速度論(PBPK)モデル解析により検証してきた(日本薬学会第141年会にて発表)。本研究では腎排泄があり、フルニトラゼパムより代謝の速いCYP2D6基質メトプロロールを対象とし、CYP2D6阻害薬キニジンとの相互作用について同様の解析を行った。
【方法】
メトプロロールのFを種々の値に設定し、単独投与時の血中濃度推移を再現できる薬物動態パラメータを文献情報および当てはめ計算により見積もった後、キニジン併用時の血中濃度推移をシミュレーションした。なお、代謝におけるCYP2D6寄与率が異なるメトプロロールのS体とR体それぞれについて解析した。PBPKモデル解析には薬物相互作用シミュレーションソフトDDI Simulator® (Ver. 2.6; 富士通株式会社) を使用し、キニジンの体内動態パラメータおよびCYP2D6阻害パラメータは同ソフトの搭載値を用いた。
【結果・考察】
メトプロロールのS体およびR体ともに、Fに依存して分布容積および肝固有クリアランスの推定値が異なったが、単独経口投与時の血中濃度推移はいずれのFの場合においても良好に再現された。CYP2D6のextensive metabolizerにおけるキニジン併用時の血中濃度時間曲線下面積の上昇率は、F=0.1ではS体で1.5倍、R体で1.6倍と予測されたのに対し、F=0.4ではS体で1.9倍、R体で2.3倍となり、相互作用の正確な予測のためにFの情報が重要であることが示唆された。