9:40 AM - 10:15 AM
[SB1-02] Exploring the pathogenesis of sarcopenia/frail
Keywords:sarcopenia, frailty, autophagy, rubicon
【講演者の紹介】佐久間邦弘 東京工業大学 リベラルアーツ研究教育院 教授 略歴： 1995年 筑波大学大学院 博士課程 体育科学研究科 修了; 1996年 愛知県心身障害者コロニー 発達障害研究所 研究員; 2000年 京都府立医科大学 法医学教室 助手; 2005年 豊橋技術科学大学 総合教育院 准教授; 2016年 現在に至る
我々の⾝体には600 以上の⾻格筋があり，体重の40〜50%を占める．⾒た⽬には⼤きな変化を⽰さない⾻格筋量だが，細胞レベルにおいて⾻格筋のタンパク質 (ミオシン，アクチンなど)は24 時間常に合成と分解を続けている．その量はタンパク質の合成 (同化)と分解 (異化)のバランスによって制御されており，両者の動的バランスがどちらかに傾けば，筋タンパク質の増加 (筋肥⼤)あるいは減少 (筋萎縮)が⽣じることになる．タンパク質合成を促進する代表的な経路としてPI3-K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin)があり，またタンパク質分解を制御する主要な経路として，ユビキチンープロテアソーム経路 (Ubiquitin-proteasome system: UPS)，オートファジー経路，TNF (tumor necrosis factor)-α-NF (nuclear factor)-κB 経路がある．
加齢にともない骨格筋が萎縮し，それまでの通常生活ができなくなってくることをサルコぺニア(加齢性筋減弱症)という．このとき，より強い力を発揮できる速筋線維が選択的に萎縮し，筋線維数も著しく減少する．サルコペニアにおいて，タンパク質合成を促進する有名な制御系であるPI3-K-Akt-mTOR経路に顕著な変化は認められない．一方，様々な急性の筋萎縮 (筋固定、無重力など)において活性化され，特に筋原線維成分の分解に関わるUPSは，サルコペニアにおいてほぼ変化が認められない．さらにいうと，UPSで重要な働きをし，急性の筋萎縮を促進する筋肉特異的ユビキチンリガーゼのmuscle RING finger-1（MuRF-1）とアトロジン-1を欠如させた場合においても，加齢にともなう筋肉量減少が起こり，筋力増加をともなわない筋肉量の増加などが報告されている．したがって，UPSは加齢筋の筋萎縮の進行に無関係であると考えられる．
サルコぺニアの根本的な原因はいまだ解明されていないが，オートファジー(自食: タンパク質のリサイクル機構)が破綻しているためである可能性が高い．我々の先行研究において，加齢したマウスの筋では，オートファジーで重要な役割をするp62/SQSTM1が細胞質に異常沈着する様子が観察された [Sakuma K et al.,p62/SQSTM1 but not LC3 is accumulated in sarcopenic muscle of mice. J Cachexia Sarcopenia Muscle 7: 204-212, 2016]．サルコペニアにおいて生じるオートファジー機能不全に，Rubiconが関係している可能性がある．Rubicon は，Beclin-1 結合タンパク質として発見され，オートファジーおよび細胞内取り込み (エンドサイトーシス) を抑制する働きを持つ．興味深いことに，Rubicon は加齢期の線虫，ハエ，マウスの組織において発現が増加する(Nakamura S et al. Nat Commun 10: 847, 2019)．この時組織内からRubicon を欠損させると，オートファジーが活性化し，運動機能に改善がみられ，神経細胞の生存率も亢進する．すなわち，組織内からRubicon がなくなると，加齢現象が抑制される可能性が高い．一方，肥満細胞においては，組織内のRubiconが減少することで機能不全になることから，臓器ごとにRubiconの働きが異なる可能性もある．骨格筋内におけるRubicon の役割について，不明な点は多い．本シンポジウムでは，サルコぺニアにおけるRubiconの発現変化に着目し，オートファジー機能不全との関係について紹介する．
我々の⾝体には600 以上の⾻格筋があり，体重の40〜50%を占める．⾒た⽬には⼤きな変化を⽰さない⾻格筋量だが，細胞レベルにおいて⾻格筋のタンパク質 (ミオシン，アクチンなど)は24 時間常に合成と分解を続けている．その量はタンパク質の合成 (同化)と分解 (異化)のバランスによって制御されており，両者の動的バランスがどちらかに傾けば，筋タンパク質の増加 (筋肥⼤)あるいは減少 (筋萎縮)が⽣じることになる．タンパク質合成を促進する代表的な経路としてPI3-K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin)があり，またタンパク質分解を制御する主要な経路として，ユビキチンープロテアソーム経路 (Ubiquitin-proteasome system: UPS)，オートファジー経路，TNF (tumor necrosis factor)-α-NF (nuclear factor)-κB 経路がある．
加齢にともない骨格筋が萎縮し，それまでの通常生活ができなくなってくることをサルコぺニア(加齢性筋減弱症)という．このとき，より強い力を発揮できる速筋線維が選択的に萎縮し，筋線維数も著しく減少する．サルコペニアにおいて，タンパク質合成を促進する有名な制御系であるPI3-K-Akt-mTOR経路に顕著な変化は認められない．一方，様々な急性の筋萎縮 (筋固定、無重力など)において活性化され，特に筋原線維成分の分解に関わるUPSは，サルコペニアにおいてほぼ変化が認められない．さらにいうと，UPSで重要な働きをし，急性の筋萎縮を促進する筋肉特異的ユビキチンリガーゼのmuscle RING finger-1（MuRF-1）とアトロジン-1を欠如させた場合においても，加齢にともなう筋肉量減少が起こり，筋力増加をともなわない筋肉量の増加などが報告されている．したがって，UPSは加齢筋の筋萎縮の進行に無関係であると考えられる．
サルコぺニアの根本的な原因はいまだ解明されていないが，オートファジー(自食: タンパク質のリサイクル機構)が破綻しているためである可能性が高い．我々の先行研究において，加齢したマウスの筋では，オートファジーで重要な役割をするp62/SQSTM1が細胞質に異常沈着する様子が観察された [Sakuma K et al.,p62/SQSTM1 but not LC3 is accumulated in sarcopenic muscle of mice. J Cachexia Sarcopenia Muscle 7: 204-212, 2016]．サルコペニアにおいて生じるオートファジー機能不全に，Rubiconが関係している可能性がある．Rubicon は，Beclin-1 結合タンパク質として発見され，オートファジーおよび細胞内取り込み (エンドサイトーシス) を抑制する働きを持つ．興味深いことに，Rubicon は加齢期の線虫，ハエ，マウスの組織において発現が増加する(Nakamura S et al. Nat Commun 10: 847, 2019)．この時組織内からRubicon を欠損させると，オートファジーが活性化し，運動機能に改善がみられ，神経細胞の生存率も亢進する．すなわち，組織内からRubicon がなくなると，加齢現象が抑制される可能性が高い．一方，肥満細胞においては，組織内のRubiconが減少することで機能不全になることから，臓器ごとにRubiconの働きが異なる可能性もある．骨格筋内におけるRubicon の役割について，不明な点は多い．本シンポジウムでは，サルコぺニアにおけるRubiconの発現変化に着目し，オートファジー機能不全との関係について紹介する．